Identificado un mecanismo molecular que causa un tipo de arritmia cardíaca grave

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Investigadores de los grupos de investigación en Biología Computacional y Sistemas Complejos (BIOCOM-SC) y de Análisis y Control del Ritmo Cardiaco (ANCORA) de la UPC, junto con otros de la Universidad de Calgary (Canadá), y del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC) y del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau), han identificado uno de los mecanismos moleculares responsable de los alternans cardiacos, una alteración del ritmo cardíaco que facilita la inducción de la fibrilación ventricular, una arritmia potencialmente letal.

Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial, siendo responsables de unos 18 millones de muertes cada año. En España, y en Cataluña, representan casi un tercio de las muertes, y es una de las enfermedades que también causan una importante disminución de la calidad de vida.

Los alternans cardiacos se conocen desde finales de siglo XIX, cuando se describió una alteración en el pulso(de aquí el nombre, pulsus alternan) que alterna un latido fuerte con uno débil. Casi un siglo más tarde se relacionó esta alteración con la propensión a sufrir episodios de fibrilación ventricular, en el que las células de corazón, de manera repentina, dejan de latir de forma sincronizada, en muchos casos con resultados fatales en minutos. Desde entonces se trabaja para conocer los mecanismos moleculares responsables de esta arritmia, el que abriría las puertas al desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos.



Modelos computacionales para estudiar los alternans

El grupo BIOCOM-SC de la UPC ha utilizado modelos computacionales para estudiar el origen de los alternans cardiacos. En gran parte de los casos, los alternana se deben a irregularidades en la regulación del calcio disuelto dentro de la célula. Modelos matemáticos predecían que los alternan podían aparecer debido a alteraciones en la proteína que regula la liberación de calcio en la célula, el receptor de rianodina (RYR).

El mecanismo molecular responsable de esta alteración ha sido objeto de debate durante la última década donde se han propuesto diferentes orígenes para el mal funcionamiento del RYR. El receptor de rianodina es una proteína que se encuentra en las membranas interiores de la célula donde se depositan grandes cantidades de calcio. El RYR se comporta como una puerta que al abrirse libera el calcio guardado, activando la contracción del corazón. Sin embargo, si los depósitos de calcio se sobrecargan, la apertura de la puerta se descontrola dando lugar a irregularidades en el calcio liberado y arritmias cardíacas. Este estudio ha logrado identificar el mecanismo molecular clave en la regulación de la apertura de esta puerta.

Así, se estudió que esta alteración en la función del receptor podría deberse a su unión a otra proteína (la calmodulina o CaM), que regula su función. Para confirmarlo, se diseñó un experimento consistente en cambiar la función de la CaM introduciendo en ratones adenovirus modificados para producir, bien la proteína en su estado normal, bien mutaciones de la proteína que hacían aumentar o disminuir su función, observando si esto disminuía o aumentaba la propensión a desarrollar alternans.

El análisis de estos datos, utilizando técnicas estadísticas, la ha llevado a cabo el grupo ANCORA de la UPC, y concluye que una disminución de la expresión de la CaM se correlacionaba con una disminución en la propensión a desarrollar alternans.



Experimentalmente, sin embargo, no es posible observar qué sucede con el RYR, por lo que siempre existe la posibilidad de que la CaM esté afectando otro mecanismo regulador, y que haya una explicación alternativa para este efecto. Para confirmarlo, los investigadores del grupo de investigación BIOCOM-SC han utilizado un modelo computacional que describe en detalle la interacción entre la CaM y el RYR, y su efecto en la dinámica cardíaca. Los resultados del modelo matemático concuerdan perfectamente con lo observado experimentalmente.

Los investigadores no descartan que puedan existir otros factores que afectan la aparición de alternancia, pero la existencia de un mecanismo molecular claro que da lugar a la aparición de alternans cardiacos puede dar lugar al desarrollo de tratamientos farmacológicos para esta arritmia.

Este estudio sobre disfunciones en el ventrículo surge de la investigación sobre la fibrilación auricular y el desarrollo de modelos para la aurícula, financiada por el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Generalitat de Catalunya y la Fundación Marató TV3.

Este descubrimiento, que se publica en la revista 'Circulation Research’ (AHA Jounals)', abre la puerta a nuevos tratamientos farmacológicos.